Le Tesaurismosi

Queste malattie sono prevalentemente ad eziologia genetica e sono determinate per la maggior parte da deficit enzimatici. Questi deficit portano ad una ridotta od alterata sintesi dell’enzima; questo a sua volta causa un alterato processamento del substrato che porta al suo accumulo per blocco delle vie metaboliche o alla sua mancata produzione.

Un gruppo sono le malattie da accumulo lisosomiale, che sono per la maggior parte recessive. Può anche esserci malattia causata dalla ridotta quantità del prodotto finale della via metabolica bloccata; un’altra tipologia è quella causata dall’impossibilità di smaltimento di un intermedio tossico per la cellula.

Malattie da accumulo lisosomiale

Fisiologicamente il lisosoma ha delle idrolasi acide le quali hanno due caratteristiche principali; sono delle proteine con attività secretoria destinata agli organelli intracellulari e poi hanno la caratteristica di funzionare a pH molto acidi. Quindi le malattie derivano da mutazioni genetiche che comportano alterata sintesi o trasporto intracellulare di questi enzimi. Essi vengono prodotti nel reticolo endoplasmatico per poi subire modificazioni post-traduzionali  nell’apparato di Golgi; la più importante modificazione è l’aggiunta del mannosio-6-fosfato, il quale è il segnale per la localizzazione lisosomiale di questi enzimi; grazie ad esso saranno internalizzati in una vescicola che li porterà ai lisosomi dove saranno rilasciati, poi la vescicola farà ritorno all’apparato di Golgi.

Una volta raggiunti i lisosomi queste idrolasi sono in grado di degradare molecole derivanti sia dall’ambiente esterno alla cellula, quindi arrivate lì con endofagia, sia dall’ambiente interno, quindi in seguito ad autofagia.

Le malattie possono avere svariate cause, le più intuitive sono l’alterata attività o la ridotta o nulla sintesi degli enzimi. Si aggiungono ad esse anche una ridotta sintesi degli attivatori dei substrati o degli attivatori degli enzimi  stessi. Il risultato comune è l’accumulo di sostanze ed intermedi che non possono essere smaltiti, quindi rigonfiano o il lisosoma se ne rimangono all’interno o la cellula stessa se riescono ad essere espulsi da questi organelli.

Alcuni esempi di questo tipo di malattie, le più rappresentate, sono la Tay-Sachs, la Niemann-Pick(di tipo A,B e C), la malattia di Gaucher. Le ultime due sono delle sulfatidosi, mentre la Tay-Sachs è una gangliosidosi; esistono poi le mucopolisaccaridosi, le glicogenosi, l’alcaptonuria e l’amiloidosi.

Per quanto riguardo le gangliosidosi il problema principale è l’incapacità di degradare il ganglioside GM2. Dunque in queste gangliosidosi non si riesce a catabolizzare i gangliosidi; essi sono glicosfingolipidi formati da acetammide, un polisaccaride ed uno o più residui di acido sialico; sono costituenti di siti recettoriali cui si legano specifici neurotrasmettitori, pertanto le gangliosidosi sono malattie che colpiscono maggiormente il sistema nervoso centrale.

Sono tutte malattie rare, ma tra queste la più frequente è la Tay-Sachs. Le differenze tra le varie patologie sono mutazioni su subunità diverse dello stesso enzima oppure su attivatori proteici del substrato. La Tay-Sachs è causata da una mutazione sulla subunità α dell’esosaminidasi, mentre la malattia di Sandhoff ha una mutazione sulla subunità β dello stesso enzima.

Malattia di Tay-Sachs

Essa è una forma infantile di gangliosidosi, è autosomica recessiva; sono state descritte più di cento mutazioni diverse sul gene per la subunità α dell’esosaminidasi, esso si trova sul braccio lungo del cromosoma 15, la maggior parte di queste mutazioni provocano un alterato ripiegamento della proteina.

Questa malattia, come molte altre malattie congenite, è stata identificata in comunità chiuse; la principale tra queste è quella degli ebrei dell’est europa, ossia gli Ashkenaziti.

Morfologicamente la malattia presenta accumuli in cuore, fegato, milza, ma soprattutto come già detto il sistema nervoso centrale e la retina. All’esame istologico i neuroni si presentano con vacuoli citoplasmatici rigonfi pieni di questo materiale non degradato; i lisosomi possono raggiungere un diametro di 2 μm e si colorano con la colorazione del Sudan nero. Con la microscopia elettronica si identificano delle strutture raggomitolate dentro ai lisosomi costituite da strati concentrici di membrana definiti a bulbo di cipolla. Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche si manifestano intorno al sesto-decimo mese di vita, si ha una progressiva mancanza di coordinazione motoria ed offuscamento della vista, compare poi rigidità muscolare, cecità e demenza progressiva. Nell’arco di uno o due anni il bambino raggiunge il completo stato vegetativo e va incontro a morte entro i tre anni.

Una caratteristica che questa malattia condivide con la Niemann-Pick è la chiazza rosso ciliegia nella macula oculare, causata da un addensamento di gangliosidi nelle cellule gangliari della regione.

La diagnosi prenatale è possibile grazie a tecniche di analisi del DNA, ma per effettuare l’esame dev’esserci un sospetto, quindi una familiarità.

Tramite tecniche di microscopia elettronica si può notare che c’è una progressiva perdita di neuroni che vengono sostituiti da proliferazione della microglia ed accumulo di lipidi e fagociti all’interno della sostanza cerebrale, del cervelletto, dei gangli della base, nel tronco encefalico,nel midollo spinale. In queste zone si notano le sopracitate strutture a bulbo di cipolla.

Le altre gangliosidosi, la malattia di Sandhoff e la variante AB hanno caratteristiche cliniche indistinguibili dalla Tay-Sachs, hanno solo delle piccole differenze a livello delle mutazioni, sono però distinguibili alla microscopia elettronica.

Sulfatidosi

esse sono la malattia di Fabry e le varianti A e B della Niemann-Pick, e la malattia di Gaucher. È importante differenziare la Niemann-Pick di tipo A e B dalla C poiché le prime due sono date dal deficit della sfingomielinasi acida che causa accumulo di sfingomielina; invece la variante C è stata scoperta da poco ed è causata da un traporto lipidico anomalo che porta ad un accumulo di colesterolo all’interno dei lisosomi

Niemann-Pick tipo A: è una grave forma infantile con precoce coinvolgimento neurologico; l’accumulo di sfingomielina causa progressivo deterioramento e morte entro i tre anni. La mutazione patogenetica è una modificazione della sfingomielinasi acida, presente nel cromosoma 11, che si esprime con un accumulo di sfingomielina a livello dei lisosomi. Per effetto epigenetico viene espresso maggiormente l’allele materno, dunque se c’è mutazione sull’allele derivante dalla madre ho la malattia. Esiste un test genetico e c’è già una chiave di lettura tra mutazione e gravità del deficit enzimatico e quindi gravità di malattia. Le sede di accumulo sono la milza, la quale può aumentare di dimensione di circa dieci volte; il fegato, linfonodi, midollo osseo, tonsille, polmoni e naturalmente cervello. Le cellule colpite possono ingrandirsi fino a 90 μm di diametro; a causa dei vacuoli di accumulo il citoplasma assume un aspetto schiumoso. Anche qui la colorazione di elezione è il Sudan nero; alla microscopia elettronica si sono studiati meglio i lisosomi rigonfi e sono stati definiti corpi zebrati a causa dell’aspetto di accumulo della sfingomielina( simili all’aspetto assunto nella malattia di Sandhoff). Le caratteristiche cliniche possono essere presenti alla nascita, ma comunque si manifestano entro i primi sei mesi di vita; esse sono un addome voluminoso a causa della epatosplenomegalia, un deficit dell’accrescimento, vomito, febbre, linfoadenopatia, progressivo deficit delle attività motorie ed entro i primi due-tre anni di vita vanno incontro a morte. Anche in questo caso il test prenatale può essere effettuato, ma solo se c’è un sospetto; invece il test di conferma è un saggio biochimico sull’attività della sfingomielinasi acida su campioni bioptici di fegato e midollo osseo. Non esiste alcuna terapia al momento

Niemann-Pick tipo B: colpisce pazienti in età adulta e non c’è un coinvolgimento del sistema nervoso centrale ma i pazienti presentano organomegalia, in particolare epatomegalia. Anche questa malattia ha maggiore incidenza tra gli ebrei Ashkenaziti.

Niemann-Pick tipo C: essa è causata da un deficit nel trasporto all’esterno della cellula delle LDL, con conseguente accumulo di colesterolo al suo interno. Ha una frequenza maggiore rispetto ai tipi A e B. Le mutazione che la generano sono localizzate su due geni diversi, il NPC1, nel 95% dei casi, è localizzato sul braccio corto del cromosoma 18, è un gene grande con 25 esoni; oppure l’altra mutazione può essere nel gene NPC2, un gene più piccolo con 5 esoni localizzato sul cromosoma 14 responsabile del restante 5% dei casi. Ha un fenotipo clinico molto eterogeneo in base al tipo di mutazione presente sui geni causa. La forma più frequente si manifesta nell’infanzia e presenta atassia, paralisi sovranucleare, degenerazione neuromuscolare, disartria; raramente può presentare idrope fetale e causare morte alla nascita oppure come una forma cronica che causa deterioramento neurologico progressivo. Con forme più lievi può manifestarsi fino ai 50 anni di età.

Malattia di Gaucher: essa è la più comune tra le malattie da accumulo lisosomiale(con un’incidenza di 1 su 100.000) e presenta anch’essa una ereditarietà autosomica recessiva. Sono state identificate più di 150 mutazioni sul gene della glucocerebrosidasi, localizzato sul cromosoma 1, che la possono causare. Questo enzima agisce all’interno dei lisosomi staccando il residuo glucidico e la ceramide. I glucocerebrosidi vengono prodotti a partire dal catabolismo dei glicolipidi derivanti dalle membrane invecchiate di leucociti ed eritrociti; essi non potendo più essere degradati si accumulano all’interno della cellula, particolarmente all’interno dei fagociti e nel sistema nervoso centrale. Questa malattia può anche derivare da un’eccessiva attivazione dei macrofagi con conseguente secrezione smodata di citochine, come le interleuchine 1,4,6. A livello morfologico i macrofagi si presentano con citoplasma non vuoto bensì fibrillare e con diametro di 100 μm, dunque molto grandi. Esse non sono vacuolizzate ed assomigliano alla carta velina raggrinzita, presentano i nuclei in posizione periferica. Sono localizzate in milza, fegato, midollo osseo e linfonodi e soprattutto nelle placche di Peyer, oltre che nel cervello nelle forme più gravi. Alla microscopia elettronica i macrofagi si presentano con un aspetto fibrillare molto denso dentro i lisosomi.

Ci sono tre sottotipi clinici nella malattia di Gaucher in base all’età di insorgenza ed il coinvolgimento o meno del sistema nervoso centrale:

·       Tipo 1 o “ forma cronica non neuropatica”: l’accumulo di glucocereberosidi si ritrova in tutti i foci citati al di fuori del cervello; questo permette un esordio nell’età adulta e non infantile. Esiste una rilevabile attività glucocerebrosidasica, dunque diminuita ma non assente. Con un forte interessamento splenico la milza può addirittura raggiungere i 10 kg, la linfoadenopatia è spesso presente e di grado variabile, mentre la presenza di cellule di Gaucher a livello del midollo osseo provoca lesioni ossee che possono provocare alterazioni ematologiche(anemia, piastrinopenia).

·       Tipo 2 o “forma neuropatica acuta infantile”: associa l’epatosplenomegalia al coinvolgimento del sistema nervoso centrale. In questa forma la morte sopraggiunge entro i primi anni di vita. L’attività glucocerebrosidasica è completamente assente. In questo caso non si osserva la maggiore incidenza nelle popolazioni chiuse, fenomeno ancora senza spiegazione alcuna. Nei neuroni non si osservano lipidi ma sono raggrinziti e vanno incontro a necrosi.

·       Tipo 3 o “forma progressiva intermedia”: ha tutte le caratteristiche sistemiche del tipo 1 a cui associa una progressiva degenerazione del sistema nervoso centrale che esordisce nell’adolescenza.

Anche per questa patologia esistono test enzimatici sull’attività glucocerebrosidasica e genetici, ma anche qui serve il sospetto perché essi vengano eseguiti.

Lo spettro di segni e sintomi sistemici della malattia di Gaucher è dominato da quelli portati dall’infiltrazione ossea, con osteopenia, osteonecrosi ed osteolisi. Può dare cardiomiopatia restrittiva e difetti valvolari mentre dà opacità alla vista. Ricordo la presenza di sintomi neurologici solo nei tipi 2 e 3.

Malattia di Fabry : essa è la malattia da accumulo lisosomiale che più frequentemente causa anomalie al tessuto cardiaco, ha una prevalenza di circa 1 su 120.00. Spesso è complessa la diagnosi differenziale con la cardiomiopatia ipertrofica a causa di un ispessimento del ventricolo sinistro con disfunzione diastolica accompagnata da fibrosi miocardica; questo per ipertrofia dei cardiomiociti a causa dell’accumulo di glicosfingolipidi. È causata da mutazioni del gene della α-galattosidasi  ed è una malattia x-linked; causa un errore nel catabolismo dei glicosfingolipidi che porta all’accumulo di globotriaosilceramide(Gb3) nei lisosomi. Il decorso della malattia si divide in tre stadi. Quello clinico che avviene nell’infanzia con febbre, dolore agli arti inferiori, proteinuria e lesioni cutanee. Segue poi una stato quiescente nell’adolescenza, rimangono proteinuria e lesioni della pelle ma avvengono meno crisi rispetto all’infanzia. Alla fine si giunge allo stadio terminale in cui diminuisce la sudorazione, la cardiomiopatia si manifesta in modo importante ed ho anche ischemia renale. L’accumulo di Gb3 si ritrova in tutti i componenti cellulari del cuore, cardiomiociti, cellule del sistema di conduzione, fibroblasti valvolari. A causa di questo si ha ipertrofia sinistra, ischemia miocardica, ispessimento valvolare, insufficienza valvolare, dilatazione dell’aorta ascendente e disturbi di conduzione. Dal punto di vista microscopico c’è l’accumulo di strutture caveolari concentriche nelle cellule. Si trovano nel cuore sia zone di miofibrolisi e successiva presenza di fibroblasti. In questo contesto viene spesso confusa con una miocardiopatia ipertrofica. Però in una diagnosi fatto con microscopia elettronica chiarisce la presenza di vacuoli, inclusioni a livello lisosomiale.

(aspetto schiumoso)

In soggetti affetti dalla malattia di Fabry  c'è un'aumentata incidenza di ischemia miocardica (66%), con coinvolgimento delle coronarie epicardiche e delle piccole arteriole. Si vede un inspessimento delle pareti dei vasi e una diminuzione della densità dei capillari.

Mostra immagini dove si nota l'inspessimento della tonaca intima dei vasi con riduzione del flusso. Inspessimento dei lembi valvolari con insufficienza valvolare, dilatazione dell' aorta. A causa dello stress emodinamico si ha differenziamento dei miocardiociti in miofibroblasti che comporta progressiva fibrosi miocardica e insufficienza d'organo.

Inoltre si ha coinvolgimento del sistema di conduzione a causa del tessuto completamente vacuolizzato.

Vengono colpiti anche altri organi e apparati, soprattutto dei reni e del cervello dove è sempre possibile osservare inclusioni lamellari.

Chiuso argomento Sulfatidosi

Continuiamo sempre con le malattie da accumulo lisosomiali.

Un altro gruppo di malattie sono le MUCOPOLISACCARIDOSI.

Le mucopolisaccaridosi, sono un gruppo di malattie metaboliche causate da deficit di enzimi specifici deputati al loro smaltimento. A causa di questo deficit questi composti si accumulano in siti specifici, a seconda dei casi: cellule gangliali, fagociti PMN, fibre muscolari lisce, cellule endoteliali dell' intima, fibroblasti. Le cellule colpite presentano una chiarificazione del citoplasma.

Le cause di queste patologie sono sempre da ricondurre ad un'anomalia genetica, trasmessa con modalità autosomica recessiva oppure di tipo X-linked recessivo, come la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter (MPS II).

Un mucopolisaccaride è un particolare tipo di polisaccaride, costituito dall’alternarsi di molecole di una esosammina (derivato di uno zucchero semplice, come il glucosio o il galattosio) e di molecole di uno zucchero semplice o di un suo derivato (acido uronico), unite per mezzo di legami glicosidici a formare lunghe catene. I mucopolisaccaridi sono presenti in tutti i tessuti animali e sono uno dei principali costituenti della sostanza fondamentale del tessuto connettivo, alla quale conferiscono viscosità e resistenza. Sono spesso combinati con proteine a formare mucoproteine. I principali mucopolisaccaridi sono l’acido ialuronico, i condroitinsolfati, il cheratosolfato, l’eparansolfato, il dermatansolfato

Mostra immagini al micoscropio elettronico della Malattia di Hunter. Si notano numerosi inclusioni citoplasmatiche e corpi elettrondensi.

Tipologia

Le mucopolisaccaridosi si possono dividere in 7 classi., ciascuna dipende da un deficit di uno specifico enzima. Queste si dividono poi in ulteriori sottoclassi che differiscono per gli aspetti clinici.

• Mucopolisaccaridosi I, che comprende:
• malattia di Hurler. Caratterizzata da deficit di alfa-L-iduronidasi lisosomiale.
• Malattia di Scheie, la forma più innocua fra le varie tipologie.
• Malattia di Hurler-Scheie
• Mucopolisaccaridosi II, chiamata anche sindrome di Hunter
• Mucopolisaccaridosi III, chiamata anche sindrome di Sanfilippo.
• Mucopolisaccaridosi IV, chiamata anche malattia di Morquio. L'enzima in questione è il N-acetilgalattosamina-6-solfato.
• Mucopolisaccaridosi V
• Mucopolisaccaridosi VI, chiamata anche malattia o sindrome di Maroteaux-Lamy.
• Mucopolisaccaridosi VII, chiamata anche sindrome di Sly, essa si manifesta a causa di un deficit di β-glucuronidasi. Di questa forma, fortunatamente, non si conoscono casi in Italia.
• Mucopolisaccaridosi VIII.
• Mucopolisaccaridosi IX, chiamata anche deficit di ialuronidasi.

Sintomatologia

Sono malattie degenerative. I sintomi e i segni clinici presentano disostosi multiple, ritardo di sviluppo, epatosplenomegalia, deformità a livello scheletrico, bassa statura, dismorfismi facciali, opacità corneale, problemi cardiaci.

Sindrome di Hurler

La malattia di Hurler o gargoilismo (per richiamare l'aspetto che ricorda un gargoyle) è una rara patologia genetica (carattere recessivo) caratterizzata da nanismo disarmonico (accorciamento del collo e del tronco con addome prominente per epatosplenomegalia), ritardo psichico e alterazioni corneali e cutanee. Sono stati riscontrati anche difetti al cuore e alle valvole cardiache, ritardo mentale ed epatosplenomegalia.

La patologia è caratterizzata anche da un disturbo metabolico connettivale con iperproduzione di alcuni mucopolisaccaridi, dovuto al deficit dell'enzima alfa-L-ialuronidasi.

La morte sopraggiunge precocemente per cardiopatia dai 6 ai  12 anni di vita. E' la forma più grave.

Sindrome di Hunter

La Sindrome di Hunter è causata da un deficit dell'enzima iduronato-2-solfatasi (I2S). È l'unica mucopolisaccaridosi a trasmissione recessiva legata al cromosoma X.

E una patologia multiorganica e multisistemica ma  ha decorso clinico molto più blando della Hurler.

Alla nascita i bambini sono normali, l'esordio dei sintomi avviene generalmente tra i 2-4 anni. Il quadro clinico varia da forme lievi a gravi e l’aspettativa di vita va dalla I-II decade di vita alla VI.

Le manifestazioni cliniche più caratteristiche della sindrome di Hunter sono: macrocefalia, ritardo mentale, disturbi dell'umore e del carattere che comporta un'aggressività anormale.

Caratteristiche cliniche generali delle mucopolisaccaridosi , dovute al deposito e all'accumulo di questi composti, sono: disostosi multiple, ritardo di sviluppo, epatosplenomegalia, deformità a livello scheletrico, bassa statura, dismorfismi facciali, opacità corneale, problemi cardiaci.

Diagnosi

Per una corretta diagnosi occorre effettuare l'esame delle urine, insieme ad una radiografia per valutare le anomalie dello scheletro ed una corretta anamnesi condotta dal medico. Le mucopolisaccaridosi possono essere diagnosticate anche prima della nascita misurando l’attività enzimatica specifica prelevando le cellule dal liquido amniotico o nei villi coriali, si effettua nel caso di sospetti circa l’esistenza di fattori ereditari.

Glicogenosi

Le glicogenosi sono un gruppo di malattie metaboliche rare dovute alla carenza o al deficit funzionale di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno, il polisaccaride che funge da deposito e da riserva per le molecole di glucosio. Un accumulo di glicogeno nei tessuti (fegato, muscoli, rene, cervello) provoca gravi alterazioni organiche.

I difetti enzimatici alla base delle glicogenosi sono causati da errori del genoma, che si trasmettono per via ereditaria come fenotipo autosomico recessivo, tranne il tipo VIII, che si eredita come fenotipo recessivo legato al cromosoma X

Sono state descritte 10 tipi di glicogenosi.

Le più note sono la Malattia di Pompe, malattia di McArdle, malattia di Hers, malattia di Tarui.

Dal punto di vista anatomopatologico vengono distinte in 3 sottogruppi:

1. Le glicogenosi epatiche caratterizzate dall'accumulo di glicogeno a livello epatico.

Capostipite di questo gruppo solo le GSD tipo I o Malattia di Von Gierke caratterizzate dalla mancanza dell'enzima G6P-fosfatasi, presente solo nel fegato.

2. Le glicogenosi muscolari. Come GSD tipo V: deficit di fosforilasi muscolare, malattia di McArdle si manifesta in individui nella seconda-terza decade, in soggetti che presentano una storia di mioglobinuria, dolori e crampi muscolari.

3. Forme miste come la Malattia di Pompe (o glicogenosi di tipo 2)

GSD tipo I o Malattia di Von Gierke

I soggetti affetti da questa patologia non possono resistere al digiuno, andando incontro velocemente ad una crisi ipoglicemica. il G6P-fosfatasi è l'unico enzima in grado di convertire il glicogeno in glucoso, è presente solo nel fegato e in piccole percentuali nel rene.

I sintomi che caratterizzano questo tipo di glicogenosi sono: ipoglicemia a digiuno, epatomegalia (dovuta ad un aumento del glicogeno nel fegato), ritardata crescita nell'adolescenza, iperlipidemia con possibile steatosi, aumento dei corpi chetonici e un aumento degli acidi grassi in circolo (perché l'ipoglicemia induce formazione di corpi chetonici, prodotti a partire dagli acidi grassi mobilizzati dal tessuto adiposo).

Morbo di Pompe (o GSDII)

Malattia a trasmissione autosomica recessiva,  è correlata al deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida o maltasi acida, un enzima lisosomiale deputato alla degradazione del glicogeno. L’assenza o la riduzione dell’attività enzimatica ha come diretta conseguenza l’accumulo di glicogeno nei tessuti con un lento e progressivo indebolimento della muscolatura.

colpisce circa 10.000 individui – tra neonati, bambini e adulti – nel mondo e circa 300 persone stimate in Italia. Gli afroamericani sono generalmente i più colpiti.

A causa del difetto di un enzima, il glicogeno si accumula e danneggia il cuore, i muscoli di gambe e braccia e quelli della respirazione. I bambini colpiti dalla malattia sono caratterizzati principalmente da ipotonia muscolare e ingrossamento del cuore (cardiomegalia) e la morte in genere interviene entro il primo anno di vita per insufficienza cardiaca.

Mostra immagini

Fibre del miocardio piene di glicogeno

Alla microscopia elettronica si notano lisosomi ricchi di materiale elettrondenso, costituito da glicogeno.

Malattia di Danon

La Malattia di Danon ha ereditarietà di tipo dominante legato al cromosoma X, è causata

da mutazioni nel gene LAMP2 (Lysosomal Associated Membrane Protein 2) che opera

come recettore sulla membrana e permette alle proteine di essere importate e degradate all’interno dei lisosomi nell’autofagia mediata da chaperoni.  

La Malattia di Danon si presenta con cardiomiopatia ipertrofica, miopatia e ritardo mentale. Colpisce prevalentemente i soggetti maschi. I sintomi cardiaci in genere iniziano nell’adolescenza, e i pazienti muoiono per insufficienza cardiaca nella terza decade di vita.

Alcaptonuria

è una patologia autosomica recessiva causata da deficit nell’enzima ossidasi omogentisica. Causa un errore nella degradazione della tirosina. Questo comporta ocronosi, con accumuli nel connettivo che presenta in questo modo colore brunastro

Concluse malattie d' accumulo lisosomiale.

Amiloidosi

L'amiloidosi è una malattia caratterizzata dalla deposizione in sede extracellulare di materiale proteico a ridotto peso molecolare ed insolubile, detto amiloide, per la proprietà simile a quella dell'amido di reagire con lo iodio. La sostanza colorata con ematossilina-eosina è rosa ed amorfa, si colora intensamente di rosso reagendo con il colorante Rosso Congo. Alla luce polarizzata invece si colora di un verde mela.

Le amiloidosi sono alterazioni del metabolismo e della conformazione delle proteine, nelle quali diverse proteine autologhe, tra loro non correlate, si aggregano in fibrille composti da foglietti beta che si depositano nei tessuti, causando disfunzione degli organi interessati da questo processo

La causa della produzione di amiloide e del suo deposito nei tessuti non è conosciuta. Il meccanismo eziologico può variare a seconda dei differenti tipi biochimici di amiloidosi. Per esempio, nell'amiloidosi secondaria (v. oltre) può essere presente un deficit del metabolismo della proteina precursore (l'amiloide sierica A, un reattante di fase acuta), mentre nell'amiloidosi ereditaria sembra essere presente una proteina geneticamente alterata. Nell'amiloidosi primitiva, una popolazione monoclonale di cellule midollari produce frammenti di catene leggere o catene leggere intere che possono essere processati in maniera anormale così da formare amiloide.

Dal punto di vista biochimico sono stati definiti tre tipi principali di amiloide e numerose forme meno comuni:

- Il primo tipo, che ha una sequenza N-terminale omologa a una porzione della regione variabile delle catene leggere delle immunoglobuline, è denominata AL e si riscontra nell'amiloidosi primitiva e nell'amiloidosi associata al mieloma multiplo.

- Il secondo tipo ha una sequenza N-terminale caratteristica di una proteina non immunoglobulinica denominata AA, e si riscontra nei pazienti con amiloidosi secondaria.

- Il terzo tipo, associato alla polineuropatia amiloide familiare, è di solito una molecola transtiretinica (prealbuminica) con sostituzione di un singolo aminoacido.

Nell'amiloide associata con l'emodialisi cronica, il costituente della proteina amiloide è una b2-microglobulina. La struttura chimica dell'amiloide associata all'invecchiamento della cute o presente negli organi endocrini può essere quella di altre forme biochimiche di amiloidosi. L'amiloide trovata nelle lesioni istopatologiche della malattia di Alzheimer è formata da proteine b.

L'analisi chimica relativa alle varie forme di amiloide ha portato a una classificazione più raffinata. Un'unica proteina (una pentrassina) denominata AP (o AP sierica) è universalmente associata con tutte le forme di amiloide e rappresenta la base di un test diagnostico specifico.

Attualmente vengono riconosciute tre forme cliniche sistemiche principali. L'amiloidosi viene classificata come primitiva o idiopatica (forma AL), quando non è associata ad alcuna malattia, e secondaria, acquisita o reattiva (forma AA), quando è associata a malattie croniche, sia infettive (tubercolosi, bronchiettasie, osteomielite, lebbra) sia infiammatorie (artrite reumatoide, ileite granulomatosa). L'amiloide è anche associata al mieloma multiplo (AL), al morbo di Hodgkin (AA), ad altre neoplasie e alla febbre mediterranea familiare (AA). L'amiloidosi può accompagnare i processi di invecchiamento. Il terzo tipo principale di amiloidosi si presenta nelle forme familiari non associate ad altre patologie, spesso con quadri caratteristici di neuropatia, nefropatia e cardiopatia.

Nell'amiloidosi primitiva (AL) possono essere interessati il cuore, i polmoni, la cute, la lingua, la tiroide e il tratto intestinale. Si possono trovare nel tratto respiratorio o in altre sedi "tumori" amiloidi localizzati. Sono frequentemente coinvolti gli organi parenchimali (fegato, milza, rene) e l'apparato vascolare, specialmente il cuore.

L'amiloidosi secondaria (AA) mostra una predilezione per la milza, il fegato, i reni, i surreni e i linfonodi. Tuttavia, nessun apparato viene risparmiato e l'interessamento vascolare può essere ampiamente diffuso, anche se un coinvolgimento cardiaco clinicamente significativo è raro. Il fegato e la milza sono spesso aumentati di volume, duri e di consistenza elastica. I reni sono di solito ingranditi. Sezioni della milza mostrano ampie aree traslucide, ceree.

L'amiloidosi ereditaria è caratterizzata da una neuropatia periferica sensitiva e motoria, spesso da una neuropatia autonomica e dalla deposizione di amiloide cardiovascolare e renale. Si possono osservare la sindrome del tunnel carpale e anomalie del corpo vitreo.

L'amiloide associata ad alcune neoplasie maligne (p. es., il mieloma multiplo) ha la stessa distribuzione dell'amiloide idiopatica (AL); con altri tumori maligni (p. es., il carcinoma midollare della tiroide) essa può presentarsi solo localmente in associazione con il tumore o nel contesto delle metastasi. L'amiloide viene frequentemente riscontrata nel pancreas di individui con diabete mellito di tipo adulto.