Il tumore del Polmone

Definizione:

Con il termine carcinoma polmonare si definisce il tumore maligno che origina dall’epitelio respiratorio dei bronchi, dei bronchioli e degli alveoli. Con questa definizione vengono pertanto esclusi i sarcomi, i linfomi e i mesoteliomi, questi sono altri tumori la cui sede coinvolge strutture che si trovano nella stessa zona in cui si sviluppa il tumore polmonare ma non sono tumori del polmone.

Epidemiologia:

Il carcinoma del polmone è la prima causa di morte per tumore nel maschio, nella donna è al secondo posto dopo il tumore alla mammella. Fino a qualche anno fa colpiva prevalentemente i maschi, recentemente si è assistito ad un aumento dell’incidenza del carcinoma polmonare nelle donne e questo è dovuto all’aumento dell’abitudine al fumo nel sesso femminile.
L’incidenza globale è in continuo aumento, l’incidenza massima è tra i 55 e 65 anni, questo è un dato abbastanza importante perché consente di guardare con più attenzione ai pazienti in questa fascia d’età che arrivano all’osservazione con sintomi correlati a questa patologia.

L’epidemiologia serve per fare un’anamnesi adeguata!

Il dato epidemiologico più importante è che la sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi è del 14% (cioè la mortalità a 5 anni è dell’86%, in altre parole muoiono quasi tutti).
Si tratta di una patologia che ha una prognosi estremamente infausta, questo perché al momento della diagnosi, in genere, solo il 15% dei pazienti si presenta con malattia localizzata, il 25% presenta malattia diffusa ai linfonodi e più del 55% presenta un carcinoma con metastasi a distanza, difficilmente trattabile. Quindi il vero problema è che arriviamo tardi alla diagnosi, spesso quando il tumore è già in metastasi e i mezzi per trattarlo risultano molto ridotti.

Fattori di rischio:

- Fumo di sigaretta: il più importante;

- fattori genetici, è importante chiedere al paziente se i famigliari hanno avuto carcinomi al polmone o di altro tipo;

- inquinamento ambientale o industriale;

- fattori professionali (es. esposizione all’asbesto).

Domanda: L’asbesto non causa mesotelioma pleurico?

Risposta: L’asbesto è il fattore di rischio per eccellenza del mesotelioma, però aumenta anche il rischio di sviluppare carcinoma al polmone.

Il fumo di sigaretta è responsabile dell’80-90% dei casi, non tutti i fumatori sviluppano il tumore ma coloro che presentano la malattia sono quasi tutti fumatori. Esiste anche una correlazione tra il numero di sigarette e il periodo di tempo per cui si ha fumato ed il rischio di sviluppare la malattia (è stato stimato che un soggetto che fuma circa 40 sigarette al giorno per 20 anni ha un rischio di sviluppare la malattia che supera di 60-70 volte quello di un soggetto non fumatore).
Inoltre si presume che circa il 25% dei tumori che si sviluppano in soggetti non fumatori siano dovuti al fumo passivo.

Classificazione:

Due grandi gruppi: carcinoma non a piccole cellule e carcinoma a piccole cellule (o microcitoma).

E’ stata fatta questa distinzione perché questi due tipi di tumore hanno una diversa storia naturale e diversa risposta alla terapia.

Carcinoma a piccole cellule

Caratteristiche: fortissima tendenza alla diffusione metastatica, circa il 70% dei pazienti all’esordio presenta già una malattia estesa; la conseguenza è che generalmente non è aggredibile chirurgicamente e quindi viene trattato con chemioterapia e radioterapia.

Carcinoma non a piccole cellule:

Ha minor tendenza alla diffusione metastatica rispetto al precedente, ma comunque molto alta rispetto ad altri tumori. In generale i tumori al polmone presentano quasi sempre una prognosi molto infausta.
Il trattamento è spesso chirurgico data la minor invasività, se non si può usare la chirurgia si ricorre alla chemioterapia e radioterapia. Ci sono percorsi terapeutici personalizzati studiati paziente per paziente per cui viene stabilita la miglior procedura a seconda della situazione individuale.

Inoltre questo tipo di tumore ha minor chemio-sensibilità rispetto al microcitoma, in realtà si ottengono però risultati migliori dalla chemioterapia nel carcinoma non a piccole cellule rispetto a quello a piccole cellule, dato che quest’ultimo è molto più invasivo.

NB: Miglior chemio sensibilità è intesa a livello sperimentale, osservata nel singolo momento, però il risultato terapeutico è migliore in quello non a piccole cellule.

Il carcinoma non a piccole cellule comprende un gruppo eterogeneo di tumori:

- Adenocarcinoma

- Squamocellulare

- Carcinoma a grandi cellule

E’ stato recentemente dimostrato che questi sottotipi rispondono in modo diverso ai farmaci chemioterapici e quindi hanno una diversa prognosi. Perciò è molto importante fare una diagnosi istologica precisa.

Questa distinzione esiste da molti anni, ma il trattamento non differiva tanto da un tipo istologico all’altro, recentemente invece è stato dimostrato che vi sono trattamenti che rispondono con buoni risultati in tipi particolari di adenocarcinoma non a piccole cellule.

Ad esempio l’adenocarcinoma risponde meglio a determinate terapie rispetto allo squamocellulare, e alcune di queste terapie non possono essere usate nello squamocellulare perché hanno effetti collaterali importanti.

Anche all’interno di un tipo istologico, ad esempio l’adenocarcinoma, possiamo distinguere diversi tipi di lesione, che hanno prognosi diversa: sono distinti in base al tipo di accrescimento, lepidico o no, e alla presenza di determinate mutazioni. Anche questi rispondono in modo diverso al trattamento.

Oltre al tipo istologico è importante classificare anche il sottotipo molecolare, perché vi sono mutazioni associate al tumore che correlano al tipo di prognosi; ad esempio:
- mutazioni gene EGFR possono essere trattate con inibitori della tirosina chinasi;

- mutazioni gene KRAS sono associate a prognosi peggiore.

Non basta una buona classificazione istologica ma serve anche una buona classificazione molecolare!

Esempio:
- Prognosi favorevole: adenocarcinoma non mucinoso, che cresce prevalentemente in modo lepidico ed è associato ad una mutazione del gene EGFR, alla tac la lesione appare come vetro smerigliato;

 - prognosi peggiore: adenocarcinoma mucinoso, con accrescimento di tipo micropapillare, associato alla mutazione del gene KRAS e alla tac presenta un aspetto a nodulo consolidato.

Questi sono i due estremi, esiste un continuum di situazioni intermedie.

NB: La prognosi è migliore perché il tumore è meno aggressivo e più facilmente trattabile.

Risposta ad una domanda:

Lepidico= la crescita resta circoscritta all’interno della parete alveolare.

Presentazione clinica:

Quando si parla di tumori è importante ricordare l’anatomia, in questo caso gli organi contenuti nella cavità toracica e la loro topografia, perché un tumore è una massa che cresce disordinata e che si farà spazio andando ad invadere le strutture circostanti.  La manifestazione clinica sarà quindi espressione della sede, della natura e della diffusione di questa massa.

Il 10-15% dei tumori polmonari alla presentazione clinica è asintomatico, ossia la persona si accorge di avere il tumore per caso, ad esempio facendo una radiografia per un altro intervento scopre un addensamento polmonare che risulterà poi essere tumore. Non aveva dato ne sintomi ne segni perché il polmone ha una grande riserva funzionale.

I sintomi e i segni dipenderanno poi dalla sede, ossia se la lesione è centrale oppure periferica, e dal fatto che il tumore sia solo intratoracico o abbia dato metastasi in altri organi. I sintomi possono essere espressione anche degli effetti a distanza non metastatici, detti sindromi paraneoplastiche.

Tumore a crescita centrale, sintomi:

·      tosse,

·      emottisi (perché la lesione può ulcerarsi),

·      dispnea (se occlude un bronco principale),

·      fischi,

·      polmonite ostruttiva (a valle del tumore, in quanto le secrezioni non saranno più drenate).

Crescita periferica:

·      dolore (per interessamento della pleura parietale),

·      dispnea,

·      ascesso polmonare (se cresce velocemente possono formarsi al suo interno zone di necrosi, può escavarsi e rompersi),

·      pneumotorace (se l’ascesso si rompe in cavo pleurico).

Il professore mostra diverse immagini, come esempio, e le descrive:

1.     Tumore centrale che occlude in parte un lume bronchiale, darà fischi, può dare polmonite a valle, può ulcerarsi e dare dispnea.

2.     Tumore che coinvolge il lobo superiore destro, causa polmonite del lobo, stenotizza il bronco principale e intermedio, inoltre da metastasi a livello linfonodale paratracheale destro e sottocarenale, quindi questo paziente avrà dispnea ed emottisi.

3.     Lesione endobronchiale che occlude quasi completamente il lume del bronco principale destro, dando luogo ad un’atelettasia del polmone destro, con il mediastino che viene stirato dalla parte dell’occlusione bronchiale (situazione opposta rispetto al versamento pleurico che invece spinge controlateralmente).
NB: Col termine atelettasia intendiamo una riduzione volumetrica del polmone.

4.     Ostruzione bronchiale completa, una massa che occlude il bronco ricoperta di fibrina.

5.     Lesione periferica, alla tac ha una radiodensità di tipo liquido, questa massa tende a crescere velocemente, può necrotizzare ed escavarsi, può rompersi dando luogo a pneumotorace, anche se l’evento è raro.

Il tumore cresce e va ad interessare gli organi circostanti:

- interessamento tracheale: per compressione, ostruzione o infiltrazione della mucosa;

- interessamento esofageo: compressione (da parte della massa o del linfonodo metastatico) che darà luogo a disfagia, cioè difficoltà a deglutire;

- interessamento nervo laringeo ricorrente: da parte dei linfonodi paratracheali sinistri, causa paralisi della corda vocale con raucedine o disfonia;

- interessamento nervo frenico: paralisi del nervo con innalzamento del diaframma che non si contrae più e di conseguenza potremmo avere dispnea (alla radiografia si vede l’innalzamento dell’emidiaframma).

E’ importante avere un approccio di tipo anatomoclinico!

Immagini:

- Infiltrazione della trachea, con lume ridotto e la neoplasia che infiltra, può dare emottisi e dispnea.

- Grossa massa ilare sinistra, il nervo laringeo corre sotto l’arco aortico, la massa è sopra l’arteria polmonare sinistra e infiltra il nervo dando paralisi della corda vocale con disfonia (la persona può lamentare un cambio di voce nel giro di settimane).

Sindromi:

1.     di Pancoast

2.     di Horner

3.     della Vena cava superiore

4.     versamento pleurico (non è sindrome ma manifestazione)

5.     interessamento di cuore e pericardio

E’ difficile fare diagnosi nelle sindromi, vi sono moltissimi sintomi e segni, quando ne sono soddisfatti un certo numero c’è un aumento di probabilità che la malattia sia espressione di quel processo morboso.

“ Diffidate sempre dei segni patognomonici, cioè dei sintomi troppo esclusivi, e non fate mai diagnosi senza tentare di trovare un concetto complessivo che metta d’accordo tutti i fatti rilevati.”

Sindrome di Pancoast: Tumore dell’apice polmonare con interessamento del plesso brachiale; quindi i sintomi saranno dolore alla spalla con irradiazione ulnare omolaterale, distruzione della prima e seconda costa per infiltrazione da parte della massa, dolore osseo e muscolare, si può avere atrofia dei muscoli innervati ma ciò non si osserva. Soprattutto le prime due.

Sindrome di Horner: Viene interessato il ganglio stellato, i sintomi sono enoftalmo (rientro del bulbo oculare), l’aptosi palpebrale, la miosi, tutti omolaterali.

Sindrome della vena cava superiore: Se vi è una grossa lesione mediastinica che comprime la vena cava avremo un ingorgo di sangue a monte con turgore delle giugulari e il sangue cercherà dei circoli collaterali per arrivare al cuore.

Sintomi della compressione cavale superiore: congestione ed edema al volto, edema alla radice degli arti superiori, formazione di circoli collaterali, cefalea, sonnolenza e dispnea.

La sindrome cavale non è solo espressione di tumore polmonare ma può essere causata anche da un linfoma mediastinico.

[Il prof mostra un immagine in cui la cava è poco visibile per riduzione del calibro].

Caratteristiche del Tumore Polmonare:

Versamento pleurico: altra espressione di tumori. Fra i più frequenti ci sono quelli periferici, ovvero il tumore del polmone (adenocarcinoma) alla mammella, allo stomaco, uterino, linfomi. Il più comune è l'adenocarcinoma, che non è un tumore centrale (lo sono invece lo squamoso e il microcitoma, mentre gli adenocarcinomi sono di solito periferici). Chiaramente se il tumore interessa anche il pericardio (per esempio tramite metastasi) può causare un versamento pericardico.

Diffusione regionale per via linfatica: il tumore si diffonde, interessando sia gli altri organi sia i vicini linfonodi. I primi ad essere interessati sono i linfonodi mediastinici, intrapolmonari, o gli ilari). A fronte di una diagnosi di tumore bisogna quindi ricercare eventuali metastasi, in primis nei linfonodi toracici.

Dal tipo di interessamento linfonodale cambierà inoltre lo stadio della malattia.

Metastasi a distanza: Un tumore può coinvolgere gli altri organi attraverso le metastasi. Più frequentemente riesce a stabilizzarsi nel snc, nelle ossa, nel fegato, nel surrene, nei linfonodi extratoracici e nel midollo osseo (soprattutto i primi 4).
Ogni interessamento causerà la comparsa di segni/sintomi tipici:

-       Apparato scheletrico: ad esempio una sig.ra che con un colpo di tosse si è fratturata 2 coste. In questo caso siamo di fronte ad una frattura patologica in cui neoplasie polmonari con metastasi che interessano le ossa hanno avuto un effetto osteolitico (mentre altre neoplasie possono avere un effetto osteoaddensante).

-       Il sistema nervoso avrà deficit neurologici, secondari alla sede coinvolta.

-       Il fegato può avere una disfunzione epatica a causa delle metastasi.

-       Nel surrene di solito le metastasi causano solo crescita e compressione delle strutture circostanti.

A fronte del riscontro di un tumore quindi bisogna capire se il tumore è rimasto confinato nella sua sede o no, cercando quindi linfonodi ingrossati e metastasi, anche se il pz non mostra sintomi. Per studiare l’encefalo possiamo usare una TAC o una RM cerebrale, per le ossa invece una scintigrafia ossea. Un’altra opzione è l’uso della PET (si usano radiofarmaci che si accumulano in tessuti ad alto metabolismo).

Sindromi paraneoplastiche:
[Wikipedia: Una sindrome paraneoplastica è un'entità clinico-patologica dovuta alla presenza di un tumore nell'organismo ma che non è conseguenza dell'invasività locale o dello sviluppo di metastasi^[1][2]. Con un'ulteriore definizione, una sindrome paraneoplastica può essere definita come l'insieme dei segni, dei sintomi e delle alterazioni morfologico-funzionali che un tumore è in grado di dare a distanza dalla sede di sviluppo primitivo o di sviluppo delle metastasi^[3].]

Non sono una espressione di un tumore che ha invaso i singoli organi colpiti. Sono frequenti e sono spesso il primo segno di malattia o di metastasi. Possono simulare una malattia diffusa e regrediscono trattando il tumore primario. Alcune addirittura non hanno eziologia (per esempio non si è ancora a conoscenza del perché un tumore è accompagnato da febbre, anoressia, cachessia, calo ponderale, ecc)

Tra le sindromi paraneoplastiche troviamo:

-       Sindromi endocrine:

o   Ipercalcemia ed iperfosfatemia: carcinoma squamocellulare secerne una sostanza simile al PTH causando quindi ipercalcemia, letargia, letargia, poliuria, polidipsia, stipsi, dolore addominale, coma (nei casi estremi). Ciò non è dovuto ad una invasione del tumore alle paratiroidi o al SNC, ma è solo secondario ad una secrezione ectopica di PTH.

o   Sindrome di Cushing: microcitoma polmonare può secernere ACTH, causando una sindrome di Cushing con alcalosi ipocaliemica, edemi, ipertensioni e ipergliemia. Si osserva nel pz una ipotrofia muscolare che è proprio tipica delle sindromi paraneoplastiche (aumentata anche dagli effetti del cortisone, che causano infatti accumulo di liquidi una ipotrofia muscolare, ipotensione, iperglicemia, una facies “a luna piena” tipica...)

o   Iponatriemia: microcitoma può secernere anche ADH, stimolando la iponatriemia e causando così un abbassamento della osmolarità plasmatica ed un aumento della concentrazione osmotica delle urine, insieme a confusione, convulsioni, ecc.

-       Sindromi scheletriche:

o   Osteoartropatia ipertrofica con dita a bacchetta di tamburo

o   Sindromi miasteniche: documentata anche tramite elettromiografia

-       Sindromi neuropatiche

o   Neurodegenerazione cerebellare con vertigine, atassia e disturbi della marcia

-       Sindromi ematologiche:

o   maggiore tendenza a trombosi (e quindi di conseguenza assistiamo a fenomeni embolici.)

-       Altri: non si conosce la causa ma si osserva un ippocratismo digitale (con dita a bacchetta di tamburo), una neo-osteogenesi sottoperiostiale che interessa di solito la gamba, edema agli arti inferiori o alle ginocchia.

Diagnosi Istologica

Quindi nel caso di un sospetto tumore polmonare un bravo medico dovrebbe effettuare una seria anamnesi ed un accurato esame obiettivo, accompagnato da Rx (come strumento di primo livello)  e TC del torace (per definire meglio le strutture). La conferma definitiva è solo istologica, che riuscirà sia a catalogare il tipo di tumore sia a indagare le mutazioni geniche avvenute nel tumore (aiuteranno l'oncologo ad adottare la terapia migliore e a valutare la tendenza alla metastatizzazione).

Ci sono vari metodi per avere la conferma cito-istologica, in base alle caratteristiche del tumore e a ciò che si osserva nelle indagini radiologiche (sede e dimensioni; presenza di metastasi e stato dei linfonodi; rapporti del tumore con cuore, mediastino, trachea e altre strutture; ...):

-       Fibro-broncoscopia, tipicamente usata nelle lesioni centrali (impossibile raggiungere la periferia dai bronchi!). Permette di accedere così tramite broncoscopia ai bronchi e di arrivare molto più vicini al tumore che in una biopsia transcutanea. Esistono vari tipi di broncoscopia: broncoaspirato (aspirazione di materiale all’interno dei bronchi), biopsia bronchiale o transbronchiale (si preleva materiale dall’epitelio bronchiale/tumorale), TBNA (agobiopsia transbronchiale, vedi più avanti)

-       Agobiopsia transcutanea TC guidata (approccio transparietale dall'esterno tramite ago e sotto guida della TC)...

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Caratteristiche radiologiche dei tumori:

-     -   Adenocarcinoma solitamente è periferico

-     -  Il tumore squamoso e il microcitoma sono invece centrali con lesioni anche multifocali.

TBNA: “agoaspirato (o agobiopsia) transbronchiale”, estende il campo di azione della broncoscopia classica. Grazie ad essa possiamo raggiungere strutture adiacenti ai bronchi tramite un ago che perfora la parete bronchiale, evitando le cartilagini. Possiamo da poco tempo eseguire anche una ecografia direttamente dall'interno del bronco, per eseguire campionamenti più mirati. Una tbna ci permette non solo di capire l'istotipo ma anche di stadiare la malattia (per esempio un interessamento linfonodale se la eseguiamo sui linfonodi). Non tutti i linfonodi purtroppo sono campionabili poiché non sempre sono in rapporto con i bronchi.

Il tumore ovviamente può essere classificato (sempre dalla broncoscopia)  in varie classi:vegetante, infiltrante, compressiva, mista. Inoltre può essere polipoide, nodulare, multinodulare, …

Toracentesi: effettuabile se c'è versamento pleurico. Può evitare altre indagini più invasive ( visto che serve sempre una diagnosi istologica, meglio scegliere il metodo meno invasivo). Se il campione presenta un numero adeguato di cellule si può eseguire sia una diagnosi istologica (capire che tipo di tumore è) sia citologica (inserire le cellule in paraffina e indagare tramite metodiche molecolari le mutazioni geniche avvenute nelle cellule)