Le Encefaliti

L’encefalite è un processo infiammatorio acuto che coinvolge il parenchima cerebrale.

Le infezioni virali sono la causa più importante di encefalite; ci sono molti virus implicati, diffusi in tutto il mondo. L’effetto globalizzazione-migrazioni-viaggi ha reso possibile la diffusione di virus che una volta erano endemici solo in alcune aree. Ad esempio, grazie al viaggio di una semplice zanzara, patologie gravi, che erano presenti magari solo in Asia, ora sono diffuse anche nel nostro Paese.

I sintomi sono l’elemento cruciale da cui si parte per descrivere la patologia. Il paziente si presenta per dei disturbi, arriva in pronto soccorso con dei sintomi; da questi si costruisce l’ipotesi diagnostica, che deve essere giusta ma anche rapida, in questo caso, perché la differenza è morte\salvargli la vita.

Sintomi, nella maggior parte dei casi (parlando di casi tipici, non di situazioni atipiche):

• Febbre
• Cefalea, generalmente diffusa quindi oclocratica,
• Disturbi del comportamento,
• Disturbi della coscienza, ossia disturbi che possono andare da uno stato confusionale al coma.
• Stato confusionale: paziente confuso, disorientato, nello spazio, nel tempo e nella persona, comincia ad avere disturbi della memoria (disturbi amnesici) soprattutto a breve termine (non ricorda cosa ha mangiato o fatto). Il paziente disorientato inizia ad avere problemi tipo non sapere chi è, dov’è, quand’è nato e in che giorno si trova.
• Questi disturbi sono d’intensità variabile, iniziano così ma poi possono essere anche un sopore fino a un coma, paziente perde la coscienza, quindi i gradi di compromissione della coscienza possono essere vari.
• Deficit neurologici focali, in relazione al danno (dove avviene il danno nel parenchima cerebrale); il danno del tessuto si traduce in un deficit.

In generale, per il cervello, il danno si può manifestare in due modalità, molto importanti:

• deficit (corteccia entra in deficit) quindi una paresi (deficit di forza) e plegìa (perdita completa di forza), ipoestesia (disturbo della sensibilità), anestesia (perdita completa della sensibilità), disturbo vertiginoso, afasia (disturbo della parola, difficoltà a reperire termini per esprimersi);
• disturbo di tipo irritativo (corteccia che si irrita)à crisi epilettiche, crisi che possono essere focali, parziali (motoria/sensitiva) che spesso danno una secondaria generalizzazione. Il pz inizia con delle clonìe da un lato (da un braccio), poi perde coscienza e c’è una crisi tonico-clonico generalizzata, espressione della diffusione (“spreading”) dell’attività irritativa.

Incidenza: 3-7,5 casi per 100.000 persone all’anno.

Cause dell’encefalite virale (in ordine di frequenza):

• Herpes virus (gruppo in arricchimento): HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, adesso anche 7 e 8,
• Arbovirus, veicolati da artropodi, molto importanti [possibile domanda d’esame],
• Adenovirus (molto meno),
• Virus influenzale,
• Enterovirus, in particolare il Poliovirus,
• Virus del morbillo, parotite, rosolia,
• Virus della rabbia.

[In più:

·      Bunyavirus – es.: La Crosse strain of California virus,

·      Reovirus – es.: Colorado tick fever virus,

·      Arenavirus – es.: lymphocytic choriomenngitis virus.]

La presentazione clinica dell’encefalite virale è tipica, con sintomatologia simil-influenzale (malessere generale), cefalea severa, nel 91% febbre (nel 9% non c’è febbre, quindi la sua assenza non è un criterio di esclusione), nel 76% disorientamento, nel 59% disturbi della parola, nel 41% disturbo del comportamento (in due grandi estremi: nel senso di perdita di attenzione, di concentrazione, oppure in senso euforico), il 33% ha le crisi convulsive.

Una delle più grandi distinzioni da fare per un intervento celere è quella di distinguere l’encefalite dall’encefalopatia, grazie alla presentazione clinica. Sono due parole simili da non confondere. Sono due condizioni assolutamente distinte, con prognosi, gravità e modalità di intervento diverse.

Encefalopatie: danno dell’encefalo diffuso e possono derivare da disturbi metabolici, danno di altri organi (encefalopatia epatica, uremica, polmonare) cioè risentimenti dell’encefalo legati al danno primario di altri organi.

Ad esempio, il neurologo può essere chiamato dal chirurgo epato-biliare per un paziente in insufficienza epatica perché ha dei disturbi del comportamento, è confuso, ha tremori, tende al coma, ha un EEG alterato, quello ha un’encefalopatia epatica al 99%.

Altre encefalopatie sono tossiche, ad es. da monossido di carbonio, da alcool (encefalopatia alcolica); c’è un gruppo di encefalopatie da disturbi degli elettroliti: iponatriemia severa (un paziente che ha 129 di Na può essere già molto rallentato, sembrare confuso e avere disturbi della memoria), ipernatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, tutte condizioni da esaminare subito con esami ematochimici.

Poi ci sono encefalopatie degenerative (da alcol, Creutzfeldt-Jakob).

Caratteristiche dell’encefalopatia che la differenziano dall’encefalite (aspetti clinici e aspetti di laboratorio):

Come si procede? Si inizia dall’esame clinico (presentazione clinica), cioè bisogna partire dal sintomo. Non si inizia mai dagli esami.

Febbre: è comune nell’encefalite (91%), non è comune nell’encefalopatia.

Cefalea: comune nell’encefalite, poco comune nell’encefalopatia. La cefalea spesso deriva dalla sofferenza meningea in corso di encefalite, che definisce quei quadri di meningoencefalite.

Disturbo mentale cioè lo stato di coscienza: nell’encefalite può andare incontro a fluttuazioni, nell’encefalopatia che avanza è in peggioramento.

Segni neurologici focali (aspetto molto importante): comuni nelle encefaliti, poco comuni nell’encefalopatia (dove il danno è diffuso quindi non c’è UN’area sede di danno, necrosi, sofferenza, infezione, infiammazione..).

Tipo di crisi: nell’encefalopatia sono generalizzate (crisi tonico-clonico generalizzate), nell’encefalite sono generalizzate o a partenza focale.

Esami

1.     Esami del sangue: nell’encefalite comunemente si trova leucocitosi, che è poco comune nell’encefalopatia (a meno che non ci siano altre patologie che sostengono la leucocitosi).

2.     Esame del liquor: [nell’encefalite] nella maggior parte dei casi, ha delle caratteristiche: pleiocitosi linfocitaria quindi un aumento del numero di cellule.

L’esame del liquor è l’esame diagnostico. Quando viene chiesta la diagnosi di encefalite (come di meningite): bisogna fare l’esame del liquor. Non bisogna confondere gli accertamenti e la loro priorità.

3.     EEG: dimostra dei rallentamenti con anomalie focali nelle encefaliti (tratti focali irritativi, in relazione alla sede lesionale più frequente), nelle encefalopatie c’è un diffuso rallentamento cioè segni di sofferenza encefalica diffusa (prevale l’attività delta su un  ritmo di fondo che tende a scomparire).

4.     RMN (in PS in prima battuta si fa la TC, per questioni di tempistica e costo). RMN nelle encefalopatie è quasi sempre normale, non consente di documentare delle sedi di sofferenza mentre nell’encefalite ci sono anomalie focali.

NB: Non è comunque sempre così facile fare diagnosi.

HSV

L’agente eziologico più frequente è la famiglia di herpes virus, tra cui si trovano herpes simplex virus 1 e herpes simplex virus 2 (virus a DNA).

• HSV-1 ha un tropismo per la mucosa orale.

L’80% della popolazione adulta è sieropositiva per HSV1, quindi ha avuto un’infezione primaria, ne è entrato in contatto da bambino e ha sviluppato degli anticorpi contro HSV1, quindi è molto diffuso anche se solo il 30% riporta clinicamente l’herpes labialis. Quindi c’è il 30% che ha la positività e anche la manifestazione clinica dell’infezione ma il 50% degli infetti non ha nessun sintomo clinico.

Questo è tipico di tutti i virus erpetici. Ad esempio, parlando di EBV, legato alla mononucleosi, l’80% della popolazione è positivo per EBV, ma solo una minima parte, un 20%, ha avuto la manifestazione clinica (epatopatia, rialzo degli enzimi, linfociti…).

• HSV-2 ha un tropismo per la mucosa genitale.

HSV-2 invece è meno diffuso: il 20% della popolazione è sieropositivo e solo il 10-20% dei sieropositivi riporta una manifestazione a carico della mucosa genitale.

L’infezione primaria (primo contatto) di HSV-1 di solito causa stomatiti o faringiti molto banali, che insorgono di solito in età scolare/adolescenziale. Il virus rimane latente nel ganglio del trigemino e la sua riattivazione causa herpes labialis (il virus rimane in fase di latenza). Ci sono delle cause ancora non del tutto chiare, ma che vedono in una situazione di immunosoppressione transitoria la causa principale, che determina una riattivazione di questo virus che si traduce nell’herpes labiale; quindi fra le cause possiamo trovare la molta stanchezza, l’esposizione alla luce solare, l’assunzione di antibiotici, il ciclo mestruale, tutte quelle condizioni che vanno a modificare quelle capacità molto articolate che ha l’organismo di tenere sotto controllo le minacce al sistema immunitario. Quando questo controllo salta, per mille motivazioni, anche per uno stress emotivo fortissimo, il virus si replica e c’è la manifestazione.

Manifestazioni associate alla replicazione dell’HSV [ce ne sono altre, elencate nella slide]:

-      Herpes labialis

-      Stomatiti (gengiviti, afte ricorrenti)

-      Faringiti

-      Meningoencefalite

-      Meningite

Encefalite erpetica

Quindi l’encefalite erpetica è la causa più frequente di encefalite virale.

Incidenza annuale è di 1/250.000-500.000.

HSV-2 è più comune nei neonati e negli immunodepressi, mentre la maggior parte delle encefaliti sporadiche, quindi nell’immunocompetente, sono da HSV-1 (90% delle encefaliti erpetiche).

L’infezione primaria insorge nella mucosa orale, il 30% ha una storia di herpes labiale (quindi non è un criterio distintivo).

Più dei 2/3 dei casi sono dovuti a riattivazione del virus (gli individui hanno già IgG anti HSV!), con cui si era già entrati in contatto e che rimane latente nel ganglio e poi si riattiva. Il resto, meno di 1/3, è un’infezione primaria (rara nell’adulto, è più tipica nel bambino).

Manifestazione: febbre, mal di testa, stato confusionale, disturbi della vigilanza, deficit neurologici con le loro varie modalità di espressione, crisi, disturbi comportamentali a rapido esordio quindi non si tratta di un paziente che racconta una storia di sintomi di un mese, ma è una manifestazione acuta (racconta una storia di 2-3 giorni) quindi l’evoluzione può essere acuta o subacuta.

Perché avviene il danno e si manifestano questi sintomi? Perché c’è l’infiammazione legata alla replicazione del virus, in due sedi privilegiate: il lobo temporale mediale e la superficie orbitale del lobo frontale.

Dal punto di vista patogenetico (da studi di istopatologia), corrisponde a un’infiammazione, necrosi emorragica (quindi l’HSV dà necrosi emorragica) e formazione di corpi inclusi.

L’infiammazione del lobo temporale e l’edema circostante può determinare anche erniazione nucale e quindi essere causa di decesso improvviso. Quando si ha un lobo temporale edematoso bisogna fare attenzione a ridurre l’edema che c’è intorno alla lesione (perché l’edema può sconfinare attraverso il tentorio, comprimere il tronco, come primo segno c’è la midriasi per compressione delle fibre parasimpatiche e può esserci decesso improvviso).

HSV-2 è trasmesso attraverso la mucosa genitale e generalmente causa

• più spesso meningiti (anche ricorrenti, cosiddetta sindrome di Mollaret).
• encefaliti, più tipici in neonati, per un’infezione diretta lungo il canale del parto.
• radicoliti lombosacrali.

Quindi l’encefalite è più tipica del HSV1.

Domanda: per quanto riguarda il neonato, avviene per l’incompetenza della barriera ematoencefalica?

Risposta: più che per quello, è per la via di trasmissione diretta cioè il contatto diretto.

Immagini di neuroradiologia [presenti nelle slides]: quadri radiologici drammatici ma non così insoliti.

Il primo esame che si fa è sempre la TC ma se la TC vede poco, è bene fare RMN, che ha sensibilità maggiore. Tipicamente la RMN evidenzia un’iperintensità, cioè un’area più chiara (sede di infiammazione e di encefalite). L’interessamento può essere mono o bilaterale.

Altro accertamento importantissimo è l’esame del liquor.

Cosa facciamo sul liquor? Un esame chimico-fisico generale e poi se ne manda una parte in microbiologia per degli accertamenti specifici. Quado si ha sospetto di infezione bisogna sempre mandare un campione in microbiologia per degli esami molto rapidi:

- Conta cellulare

- Proteine

- Glucosio (glicorrachia)

- Colture per batteri,

- Ricerca in PCR dei virus (per HSV1, HSV2, VZV, CMV, EBV, enterovirus…in rapporto al sospetto che si ha).

- Altri test, da discutere con la microbiologia, più specifici di altri tipi di encefaliti tipo Arbovirus, West Nile, Toscana virus, per cui fanno un titolo anticorpale specifico(?).

La richiesta deve essere adeguata, il laboratorio fa ciò che viene richiesto! È molto importante, perché la puntura lombare è una procedura invasiva e non semplicissima in alcune situazioni. Una volta che hai il liquor bisogna usarlo in modo appropriato.

La PCR per HSV-1 è positiva nell’80% dei pz anche quando è già iniziato il trattamento empirico, questo perché quando c’è un sospetto clinico, se “si è in difficoltà” e non sono ancora arrivate le informazioni laboratoristiche (che non danno risultati in tempi brevissimi), bisogna partire con la terapia, quindi anche senza la risposta della PCR. Bisogna fare l’antivirale, perché salva la vita del paziente. Il farmaco che si usa per la terapia empirica è l’Acyclovir, si dà per via endovenosa, e agisce bene.

Sensibilità e specificità sono superiori al 95%, ecco perché è un esame importante.

	VIRAL	BACTERIAL	TB	FUNGAL	NORMAL
Opening pressure	Normal/high	High	High	High/v.high	10-20 cm
Colour	Clear	Cloudy	Cloudy/yellow	Clear/cloudy	Clear
Cells/mm3	SI. Increase 5-1000	High/v.high 100-50.000	SI. Increase 25-500	Normal/high 0-1000	<4
Differential	Lymphocytes	Neutrophilis>>Lympho	Lymphocytes+mono+neutr	Lymphocytes>>mono>neutr	Lymphocytes
CSF/plasma glc ratio	Normal	Low	Low/v.low (<30%)	Normal/low	66%
Protein (g/l)	Normal/high 0.5-1	High >1	High/very high 1-5	Normal/high 0.2-5	<0.45

L’esame del liquor è di fatto l’esame diagnostico dell’infezione.

La positività della PCR per HSV-1 nel liquor dice che è in corso una replicazione intratecale del virus e che la causa dell’encefalite è erpetica.

Alcune caratteristiche che vediamo al momento dell’esame del liquor ci possono orientare verso diverse diagnosi eziologiche: da encefaliti a meningiti virali, meningite batterica, tubercolare...

Liquor normale: numero di cellule < 4, ma anche qui ci sono dei livelli che orientano (5-10, 100, 1000) quindi la cellularità è un elemento importante nella diagnosi differenziale.

[La risposta deve essere precisa, non si deve dire POCO perché è soggettivo. La risposta “poche” non va bene.]

Elementi da indagare:

Pressione: non si indaga più. Prima c’era uno strumento per misurare la pressione: uno entrava con l’ago, un altro con uno strumento enorme che si attaccava e il liquor passava attraverso un “tubicino” dove si vedeva il livello pressorio, poi si apriva un’altra valvoletta e il liquor rientrava. Nella maggior parte dei casi succedevano dei disastri ed era molto difficile da attuare. Quindi non si fa più ma otteniamo le informazioni dalla modalità con cui esce il liquor (a goccia lenta = pressione normale, a goccia rapida = alta pressione), allora il paziente deve essere disteso (per il rischio di erniazione) e prima si fa sempre una TC basale per sapere la posizione.

Colore: normalmente è limpido e chiaro, le variazioni che può subire sono quelle di essere torbido o addirittura giallino, per il numero di cellule contenute.

Cellularità: nelle forme virali è aumentata (5-1.000), anche nelle batteriche (100-50.000), e nelle tubercolari (25-100), dove il liquor è francamente giallino per l’alto contenuto proteico.

Nelle fungine le cellule normali o alte (fino a 1000).

Poi si guardano le caratteristiche delle cellule: mononucleate (linfociti e monociti) o polimorfonucleate. Nelle forme virali si troveranno linfociti, nelle forme batteriche si troverà una forma mista con prevalenza dei neutrofili, nelle forme tubercolari si ha una forma mista con più linfo-monociti, nelle forme fungine c’è un misto, nel normale solo linfociti.

Glucosio: glicorrachia, che deriva da un rapporto del contenuto di glucosio liquor/sangue quindi devo avere la glicemia precisa del paziente per una corretta interpretazione della glicorrachia.

Nelle forme virali è normale, nelle batteriche si abbassa (ipoglicorrachia), nelle tubercolari caratteristicamente è molto bassa, nelle fungine basso-normale, nel normale è il 66% della glicemia.

Proteine: elemento molto importante. Nel normale ci sono 45 mg/100 ml, tutto ciò che è maggiore mi dà indicazione di un aumento della quantità di proteine: nelle forme virali c’è una lieve modifica (possono essere normali o lievemente mosse), nelle forme batteriche c’è un alto contenuto di proteine, caratteristicamente molto alto nelle tubercolari, alto anche nelle fungine.

Nota: se liquor è francamente traumatico quando viene estratto, insieme ad esso esce anche del sangue, che inquina la quota di globuli bianchi e proteine in esso contenute. Quindi se è un liquor traumatico devo sottrarre un globulo bianco ogni 1000 globuli rossi (nota di laboratorio).

[Una domanda possibile riguarda l’encefalite tubercolare perché è un po’ particolare, e verrà affrontata nella prossima lezione. Questa ha un liquor caratterizzato dal colore giallino con incremento di cellularità, ma soprattutto incremento delle proteine e ipoglicorrachia]

Da ricordare comunque anche gli agenti di meningite batterica più importanti:

-       Neisseria meningitidis

-       Heamophilus influenzae

-       Streoptococco pneumoniae

EEG

L’EEG nell’encefalite erpetica è d’aiuto perché può avere delle alterazioni focali oppure anche diffuse e nelle fasi avanzate i cosiddetti complessi periodici cioè delle alterazioni che compaiono con delle scadenze ben precise. Le localizzazioni possono essere più anteriori o posteriori ma tipicamente sono nel lobo temporale.

E' importante ricordare che la risonanza non fa diagnosi, cioè si deve mettere insieme più elementi tra loro, perché ci sono dei quadri che possono mimare un’encefalite da herpes simplex (tipo l’infarto dell’arteria cerebrale media o l’encefalite limbica, che in maniera caratteristica dà un’iperintensità del lobo temporale, bilateralmente). Quindi devo sempre fare un ragionamento che deriva dalla clinica del paziente, l’infarto dell’arteria cerebrale media e l’encefalite limbica non hanno le stesse caratteristiche di cefalea, febbre e disturbi della coscienza (parto dalla clinica e poi metto insieme i dati strumentali).

Diagnosi

-       Puntura lombare,

-       PCR per HSV,

-       Neuroimaging (prima TAC in PS, poi RMN),

-       EEG,

-       Biopsia (non si fa più),

-       Sierologia non consente una diagnosi.

Trattamento

Trattamento con antivirale ad alte dosi, 10 mg/kg in vena ogni 8 ore per 14-21 giorni, quindi il paziente deve essere ospedalizzato. Acyclovir è un antimetabolita, si inserisce nel DNA virale impedendo la replicazione ed è di fatto un salvavita.

Prognosi

I soggetti non trattati nel 70% dei casi vanno incontro a morte e con il trattamento la mortalità rimane alta (20-30%). Anche con un precoce trattamento i 2/3 dei pazienti possono avere sequele neurologiche (crisi, disturbi comportamentali), quindi è una malattia molto seria.

Take home points

Ø  Considerare encefalite quando c’è esordio acuto di febbre, disturbi della coscienza, deficit neurologici, crisi

Ø  Fare un esame del liquor, che ha determinate caratteristiche

Ø  Fare imaging

Ø  Considerare alta mortalità

Ø  Fare trattamento precoce